再生セルロース(ＲＣ)膜素材を用いた血液透析中に生じる一過性の白血球減少に活性化補体が関与している事実をCraddockらが見出して以来、ＲＣ膜の詳細な補体活性化機序が明らかにされた。ＲＣ膜表面には補体活性基である遊離ＯＨ基が存在する。このＯＨ基に血中のＣ_３bが結合、さらに活性化が生じる。こうした補体活性化にはＯＨ基の数、膜の陰性荷電や親水性の程度、ＯＨ基への蛋白吸着性などが規定因子である factr B のＯＨ基への吸着の割合により補体活性化作用は大きく異なる。
この過程で生じた活性化補体のうちＣ_3aとＣ_5aはアナフィラトキシンとして生体に強力な作用をもつ。（表２）このため、補体活性化には透析困難症の原因ばかりでなく、好中球やリンパ球、単球への反覆的な刺激、活性化作用を介して免疫能低下や透析アミロイドーシスなどの長期的透析合併症の促進因子となる可能性が指摘されている。一方ＥＶＡ膜は合成高分子素材でありながら直接的に古典的補体経路を活性化する。しかし活性化の程度は軽度で、ＲＣ膜による活性化に比べれば臨床上の意義は低い。

透析膜との接触に伴い�]�U因子を起点とする内因性の凝固活性化が生じる。ヘパリンなどの抗凝固薬の投与により凝固の進行は阻止され、フィブリノペプタイドＡ(ＦＰＡ)などの最終代謝産物は上昇しないが、トロンビン・アンチトロンビン�V複合体(ＴＡＴ)やプロトロンビンフラグメントＦ₁₊₂(Ｆ₁₊₂)で代表される凝固系の中間代謝産物は上昇する。活性化�]�U因子(�]�Uａ)は、プラスミノーゲンプロアクティベーターをプラスミノーゲンアクティベータに変換して線溶活性化の引き金となる。線溶系も中間代謝産物であるプラスミン・α₂プラスミンインヒビター複合体(ＰＩＣ)は上昇を認めないことが多い。
�]�U_ａは同時にプレカリクレインをカリクレインに変換してカリクレイン・キニン系(ＫＫ系)の活性化をもたらす。この過程で生じたブラジキニン(ＢＫ)は血管の拡張や透過性亢進作用をもつ。（図）
新品のＲＣ膜を使用した透析開始20分以内にきわめてまれに発症する胸痛、背部痛や呼吸困難などのアナフィラキシー反応は透析器過敏性症候群(dialyzer hyperesensitivity syndrome)またはfirst use症候群と呼ばれ(表２)活性化補体や、滅菌剤であるエチレンオキサイドガスアレルギーの関与が想定されてきた。近年、同様の症状がangiotensin converting enzyme inhibitor(ACEI)を服用した透析患者で報告されている。ACEIはBKの分解酵素であるキニナーゼ�Uを阻害するためBKが血中に貯留し、アナフィラキシ−ショックを呈する可能性がある。とくに強く陰性に荷電したＡＮ−６９(AN)膜以外ではANEI併用時でも発症はみられなかったという。その反面、AN膜を通過した透析開始直後の血中BK濃度はACEIの有無にかかわらず上昇したとの報告もあり、ACEIによるBKの分解阻害がアナフィラキシー症状の主因ではない可能性も指摘されている。

膜との接触で顆粒球が活性化されると、顆粒球はエラスターゼを放出する。エラスターゼは強い組織障害作用をもつが、ただちに血中のα_１−プロテアーゼインヒビター(α_１PI)と結合してgranulocytoilastaseα_１PI複合体(G−α_１PI)を形成、中和される。エラスターゼの産生は血小板や補体系とは独立した経路で規定される。

1. モノカイン仮説

ＲＣ膜との接触による単核球の活性化に伴い、インターロイキン１(IL−１)の産生・分泌が亢進して、短期および長期的な透析合併症を生じる可能性があるとしたインターロイキン仮説が1983年に発表されて以来、単核球から産生・分泌されるのはIL−１以外にIL−６，IL−８，tumor necrosis factor(TNF)など多岐の炎症性サイトカインに及ぶことが判明した(モノカイン仮説)。単核球の活性化には膜による直接刺激や活性化補体の作用に加え、透析液中に含まれるエンドトキシン(ET)とそのフラグメントやアルカリ化剤である酢酸の関与が想定されている。これらのうち、もっとも強くサイトカイン産生に寄与するのがＥＴであるＥＴはその分子量から透析膜を通過しないとされてえたが、分子量2万以下のフラグメントにも活性化部分が存在し、透析膜を透過して血液中に進入、サイトカインを産生することが証明された。サイトカイン産生を単球でのｍＲＭＡの発現で検討すると、活性化補体や膜による刺激ではIL−１やＴＮＦの転写のみが生じ、IL−１やＴＮＦ産生が亢進するためにはＥＴなどの他の刺激物質の存在が必要であること、転写はPS膜に比し、RC膜で強いことが明らかにされた。さらに、IL−１とともに産生され、IL−１受容体を阻害してその作用を減弱するIL−１receptor antagonist(IL−１Ra)の産生は、健常人、透析導入前腎不全に比して透析患者で有意に高値を呈し、IL−１βと高い相関が認められた。これらはモノカイン仮説の妥当性わ臨床的にも維持する論拠とされている。

2. モノカインの及ぼす臨床的影響

ChanardらがRC膜の使用期間が長期化するほど手根管症候群(ＣＴＳ)の発症率が高まると報告して以来、透析膜との関係がクローズアップされた。RC膜とPAN膜との比較では、RC膜では骨嚢胞やＣＴＳが短期間に出現、PMMAに比較してRC膜使用時に単球からのβ_２−ＭＧ産生が増加したり、RC膜の長期使用で活性化酸素の放出が亢進、β_２−ＭＧのアミロイド線維への重合が促進されるとの結果も報告されている。本アミロイドーシスの成因は十分に解明されていないが、先の臨床成績と合わせ、モノカインが深く関与している可能性はきわめて高い。アミロイドの沈着部位にはマクロファージや滑膜細胞由来のIL−１、IL−６、TNFなどのｍＲＮＡ産生亢進が認められること、β_２−ＭＧはマクロファージや滑膜細胞からのIL−１やIL−６のｍＲＮＡ発現を誘導しうることから、局所の炎症あるいはアミロイド沈着を契機に、マクロファージやβ_２−ＭＧが炎症性サイトカインの発現を誘導、接着分子も加わって局所で滑膜細胞の増殖や、破骨細胞による骨関節破壊を促進する機序が想定されている。セルロース膜使用で透析アミロイドーシスの発症が増加する機序に関しては、このほかに合成高分子膜と比較してβ_２−ＭＧの除去量が少ない、残腎機能の低下速度が速くβ_２−ＭＧ排泄量が減少するといった、多面的な要因も関与している。